Une nouvelle étude publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences apporte plusieurs éléments de réponse sur la manière dont les mutations génétiques provoquent la cardiomyopathie hypertrophique. Plus précisément, les chercheurs ont identifié plus de 1 000 mutations génétiques liées à cette maladie. Beaucoup de ces mutations se trouvent dans des gènes qui codent pour des protéines sarcomériques. Les protéines sarcomériques sont des protéines du muscle cardiaque qui jouent un rôle dans la génération et la régulation de la contraction et de la relaxation des muscles.
Table des matières
Myosine cardiaque bêta
Un tiers des mutations génétiques détectées sont liées à la myosine bêta cardiaque. Il s’agit d’une protéine qui est importante pour la contraction des cellules cardiaques et donc du muscle cardiaque.
Le muscle cardiaque, comme les autres muscles du corps, se contracte grâce à une protéine, la myosine, qui « marche » le long d’une chaîne de molécules d’actine. Ce processus, également connu sous le nom de « cycle des ponts croisés », transforme l’ATP (énergie chimique) en énergie mécanique, qui entraîne ensuite la contraction.
Comment fonctionne la contraction musculaire
La contraction commence lorsqu’une molécule d’ATP, également appelée « monnaie énergétique », se lie à la tête de la myosine. Cela entraîne le détachement de la tête de la myosine et de l’ATP de l’actine, qui subit alors l’hydrolyse de l’ATP et se transforme en ADP plus un groupe phosphate.
C’est un processus qui crée l’énergie nécessaire pour permettre à la myosine de changer de forme afin de pouvoir « ramper » le long de l’actine. Le phosphate s’échappe alors de la myosine et permet à celle-ci de se déplacer le long de la chaîne d’actine, provoquant la contraction du muscle.
Cardiomyopathie hypertrophique
La cardiomyopathie hypertrophique est une maladie cardiaque génétique causée par un épaississement du muscle cardiaque. Elle peut provoquer un dysfonctionnement cardiaque, une insuffisance cardiaque et une mort cardiaque subite.
Mutation génétique P710R
Les chercheurs se sont concentrés sur une seule mutation, appelée P710R, qui semble réduire la vitesse de la myosine lorsqu’elle « marche » sur l’actine.
Grâce à la technologie CRISPR, les chercheurs ont modifié des cardiomyocytes en utilisant des cellules humaines dérivées de cellules souches pluripotentes induites en insérant la mutation P710R dans les cardiomyocytes. Ces lignées cellulaires sont exemptes d’anomalies génétiques qui sont essentielles pour une analyse approfondie des mutations telles que P710R.
« Vous pouvez avoir dix personnes présentant la même mutation génétique dans cette protéine, et elles peuvent avoir des degrés divers de signification clinique parce que le reste de leur génome est différent ; c’est ce qui fait de nous des individus », explique Beth Pruitt, professeur d’ingénierie mécanique à l’UC Santa Barbara et directrice de l’Institute for BioEngineering, l’un des auteurs de l’étude. « Ces lignes nous permettent d’examiner le résultat d’une mutation génétique. En comparant l’effet de différentes mutations, nous pouvons commencer à distinguer comment ces changements conduisent à la HCM. Cela nous permet d’examiner de près comment et pourquoi les cellules s’adaptent à la mutation de cette manière, et d’obtenir des données et de les relier à l’épaisseur de la paroi cardiaque et à toutes les autres choses qui se produisent en aval. »
Les chercheurs ont découvert que la mutation P710R fait que davantage de têtes de myosine se lient à l’actine dans les cellules caractérisées par la mutation, ce qui entraîne une augmentation de la force de ces cellules.
« Les têtes de myosine passent un long moment dans un état super-relaxé lorsqu’elles ne sont pas liées à l’actine. Toute mutation ou tout médicament qui modifie la durée ou la force de liaison des moteurs myosine à l’actine modifiera la production de force cellulaire et les événements de signalisation en aval qui entraînent le remodelage et la croissance ou l’hypertrophie », explique encore M. Pruitt.
