Découverte de l’origine génétique de la mort neuronale chez les patients atteints de SLA familiale

Chez un patient sur dix atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA), il existe une composante génétique qui fait que la maladie apparaît chez plusieurs membres d’une même famille et qui, dans de nombreux cas, est causée par le gène C9ORF72, dont les mutations tuent les cellules motrices de l’organisme.

Aujourd’hui, une recherche dirigée par Óscar Fernández-Capetillo, du groupe d’instabilité génomique du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), et publiée aujourd’hui dans la revue « The EMBO Journal », a dévoilé le mécanisme qui explique la toxicité dérivée des mutations de C9ORF72, un travail qui fait la lumière sur la SLA familiale.

Il s’agit de l’une des pathologies les plus dévastatrices car elle entraîne la mort progressive des neurones responsables du mouvement. Elle paralyse d’abord les muscles des membres et progressivement ceux du reste du corps, ce qui finit par empêcher la respiration.

Cette maladie neurodégénérative n’a pas de traitement et sa cause est encore inconnue.

Ondes familiales et génétique

Les recherches du CNIO se concentrent sur 10 % des personnes touchées par la SLA, celles qui ont une composante génétique qui les a amenées à développer la maladie et qui trouve son origine dans le gène C9ORF72.

L’équipe de Fernández-Capetillo a découvert un mécanisme qui explique la toxicité dérivée des mutations de ce gène et qui les relie à un problème général qui bloque tous les acides nucléiques, ADN et ARN, et empêche ainsi une multitude de processus fondamentaux dans le fonctionnement des cellules.

Lors de recherches antérieures sur la SLA, il avait été observé que de nombreux processus cellulaires de base utilisant des acides nucléiques échouaient dans les neurones des personnes atteintes. Les travaux du CNIO proposent un modèle qui les relie tous et explique ces problèmes généralisés.

« Je pense que nous avons un modèle assez satisfaisant qui nous aide à comprendre ce qui se passe dans les motoneurones des patients atteints de SLA, ce qui les tue. Nous sommes enthousiastes, car pour guérir une maladie, il faut d’abord comprendre ce qui ne fonctionne pas. Ce n’est qu’à ce moment-là que l’on peut commencer à chercher un traitement », explique M. Fernández-Capetillo.

« Durant toutes ces décennies de recherche sur la SLA, les chercheurs en neurosciences ont publié toutes sortes de problèmes dans les réactions utilisant les acides nucléiques : traduction, réplication… Rien ne fonctionne ! Nous pensons que notre modèle apporte une réponse simple à tout cela », déclare M. Fernández-Capetillo.

L’étude explique que les mutations de C9ORF72 sont toxiques car elles incitent la cellule à produire de petites protéines ou peptides très riches en arginine, un acide aminé qui, de par sa nature chimique, se lie très avidement aux acides nucléiques, à l’ADN ou à l’ARN, et empêche les autres protéines cellulaires d’interagir avec eux, ce qui entraîne la mort cellulaire.

« La présence de peptides riches en arginine entrave toute réaction impliquant des acides nucléiques », décrivent les auteurs du nouvel article.

Mais bien que le nouveau mécanisme toxique identifié soit associé à des mutations dans un gène spécifique, le C9ORF72, le groupe du CNIO pense qu’il est probable que d’autres mutations liées à la SLA agissent de manière similaire, c’est-à-dire en bloquant l’ADN et l’ARN des motoneurones.

Maintenant que l’on sait pourquoi les peptides riches en arginine sont toxiques, les chercheurs pensent que la prochaine étape consiste à chercher comment les combattre, une recherche que le groupe du CNIO a déjà entamée.

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